摘要 目的：探讨技术要求对于设计开发的作用，为诊断试剂新产品研发提供借鉴。方法：梳理相关法规，结合研制现场核查经验，对产品技术要求关键要素在设计开发策划、输入、输出及转换、验证和确认、变更等过程中的作用进行分析，剖析核查关注点。结果与结论：
摘要 目的：探讨技术要求对于设计开发的作用，为诊断试剂新产品研发提供借鉴。方法：梳理相关法规，结合研制现场核查经验，对产品技术要求关键要素在设计开发策划、输入、输出及转换、验证和确认、变更等过程中的作用进行分析，剖析核查关注点。结果与结论：技术要求在设计开发的作用，一方面是产品的技术核心，另一方面是连接设计开发各环节的纽带。诊断试剂设计开发过程是“产、学、研、检”合作产业化的关键，发挥技术要求作用，强化设计开发过程的规范性，能够提高设计开发水平，必将有力促进具有自主知识产权高端检测技术成果的转化与产业化。
关键词：研制现场核查；诊断试剂；产品技术要求；设计开发；规范性；质量管理体系
2020年，国家药品监督管理局（以下简称国家药监局）发布《医疗器械注册质量管理体系核查指南》[1]，对医疗器械产品注册工作加强了监督和指导，进一步提高医疗器械注册质量管理体系核查（研制现场核查）工作质量，对医疗器械产品注册资料技术审评与体系核查环节的衔接进一步强化。医疗器械注册质量管理体系核查（研制现场核查），即根据注册申报资料，现场核查申请人能否持续稳定地生产出符合要求的产品。设计开发活动是产品全生命周期的开始，也是输出注册申报资料的基础。产品技术要求作为诊断试剂产品性能指标的重要技术文件，是产品主要性能的技术体现，贯穿产品生命周期的各环节， 是连接各环节的纽带。为正确理解《医疗器械注册质量管理体系核查指南》有关设计开发核查要求，本文以《医疗器械生产质量管理规范》[2]对设计开发过程的具体要求为基础，结合三类高风险体外诊断试剂注册质量管理体系现场检查（研制现场核查）经验，剖析组成产品技术要求的各要素在设计开发各环节的作用，以期为开发新产品的体外诊断试剂生产企业提供参考[3]。
1 法规依据
1.1 法规对设计开发的要求
为规范体外诊断试剂设计开发活动，原国家食品药品监督管理总局在2015年3月1日发布实施
《医疗器械生产质量管理规范》，并发布了《医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂》[4]及《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场检 查指导原则》[5]，有专门章节对设计开发全过程进 行详细描述。显然，体外诊断试剂设计开发过程符 合规范要求是产品能顺利获得注册上市的重要前 提。根据《医疗器械注册管理办法》[6]、《体外诊 断试剂注册管理办法》[7]、《医疗器械生产质量管 理规范》及其附录[4]制定的《医疗器械注册质量管 理体系核查指南》，要求医疗器械注册申请人（以 下简称申请人）应建立与产品实现过程相适应的质 量管理体系，确保其在医疗器械全生命周期管理过 程中有效运行，保证设计开发、生产等过程数据真实可靠、完整、可追溯，并与注册时提交的全部注册申报资料一致[8]。
1.2 产品技术要求的法律地位
2014年发布的《医疗器械监督管理条例》[9]（国务院令第650 号）明确了产品技术要求的法律地位：第一类医疗器械产品备案和申请第二类、第三类医疗器械产品注册，应当提交产品技术要求等资料；医疗器械生产企业应当严格按照经注册或者备案的产品技术要求组织生产，保证出厂的医疗器械符合强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求，申请人应当根据医疗器械成品的性能指标和检验方法编制产品技术要求。产品技术要求作为反映产品技术性能和质量特征的重要技术文件，是产品设计开发的重要的输出文件和技术指标，是注册申报资料之一，贯穿于诊断试剂的设计开发、注册检验、注册审评、生产、销售、上市后监督抽验及不良事件追踪处理等各个环节[6]。注册申报资料是产品上市前技术审评的主要依据，根据技术审评的进展情况启动注册质量管理体系核查，从人、机、料、法、环等方面重点核查申请人能否持续稳定地生产出符合要求的、安全有效的产品，以及是否有能力对上市后诸如储存、运输及技术服务等方面提供保障并承担相应责任。核实注册申报资料是申请人在质量管理体系框架下进行的具体活动体现之一[8]。
2 产品技术要求关键要素分析及核查关注点
产品技术要求关键要素包括：产品规格，性能指标，检验方法，主要原材料和企业参考品信息，生产工艺及半成品检定要求等[10]。一般来说， 审批部门核准的第三类体外诊断试剂的产品技术要求必须以附录形式明确主要原材料、生产工艺及半成品要求，而第二类体外诊断试剂的产品技术要求，审批时并未明确要求附录书写内容和要求，但是产品设计实际输出的技术文件都必须要包含主要原材料、生产工艺及半成品要求。
设计开发一般包括策划、输入、输出及转换、验证和确认、变更等过程，以及风险分析和管理。产品技术要求关键要素在设计开发过程中各环节的作用简要分析如下：①策划是对将要设计开发的产品进行计划或规划，明确产品定位和发展战略，合理制定产品技术要求中的性能指标；②输入是实施开发活动的依据和基础，围绕产品技术要求性能指标和产品预期用途，确定可实施的技术方案；③输出是设计开发输入过程的结果，在符合法规、标准要求的基础上，根据产品定位和发展完成技术要求制定。输出最终产品前，应适时开展设计和开发到生产的转换活动，确保设计和开发输出适用于生产；④验证和确认是指对设计开发的产品，通过试验、检测、实验等方式取得各种客观证据， 证明产品满足特定的预期用途、性能指标及使用要求；⑤变更是指因原材料变更、反应体系调整、设备生产能力所限，导致的产品性能变化和客户反馈的不能满足预期用途、使用不便等有关设计缺陷及不足，提出设计更改。上述各环节互为基础，相互衔接完成产品设计开发，从各环节作用及相互关系可以明确产品技术要求是衔接各环节的关键，也是设计开发全过程的技术主线，见图1。
图 1 产品技术要求在设计开发中的作用鱼骨图
现就生产质量管理体系核查过程中针对设计开发部分的关注点，结合产品技术要求在设计开发策划、输入、输出及转换、验证和确认、变更等过程中的作用，从以下几方面进行阐述。
2.1 设计开发策划
设计开发策划是对将要设计开发的产品进行计划或规划，明确产品定位和发展战略，实质上就是合理制定产品技术要求中的性能指标。产品性能指标制定过高，产品质量要求高，虽然产品在市场上具有较好的竞争力，但是产品的成本也随之提高。因此，诊断试剂产品性能指标的制定应结合市场及临床实际需求，充分调研已上市产品相关情况，兼顾关键原材料可获得性和质量可靠性、生产工艺稳定可操作性、生产设施设备条件可满足生产条件和生产量的要求等，以期设计输出的产品实现原材料可及、可靠和稳定，输出产品安全、有效、解决临床痛点。
首先，销售部、研发部根据国内外的市场动向，有针对性地进行市场调研、收集市场信息， 通过参阅相关文件、参加展销会等形式，必要时可购进试剂，供参考比对之用。其次，为满足临床需要，应考虑检测方法的适宜性，例如核酸检测或免疫检验方法，其预期用途为早期筛查或疑似病例辅助诊断等。最后，销售部通过对市场的调研和分析结果，提出设计开发建议书，报总经理批准后，连同有关资料转交研发部；研发部根据建议书中所确定的技术要求性能指标，包括检验项目、检验方法、预期用途等目标，制定设计开发计划书， 划分设计开发过程的各个阶段，各阶段的接口及需配备的资源、人员职责和分工情况，经各相关部门评审，评审内容包括产品管理类别、方法学特点、产品实现可行性、产品预期性能指标（产品技术要求）等方面；研发部根据评审情况编写设计开发策划评审报告，经总经理批准后启动产品开发[11]。
设计开发策划过程应以文件化程序进行控制。设计开发控制程序文件应清晰、可操作，对设计开发过程中各个阶段划分、各阶段的接口及需配备的资源、人员职责和分工能够有效控制。体系核查过程中重点关注设计开发控制程序文件和产品设计开发档案，包括策划启动、策划过程记录及策划结果等。策划实施过程中，当出现偏离计划的情况，应对偏离进行评估，如有必要修改计划时，应对计划重新进行评审和批准。
2.2 设计开发输入
设计开发输入是实施开发活动的依据和基础，围绕产品技术要求性能指标和产品预期用途， 确定可实施的技术方案，是为下一阶段输出而进行的一组有序活动[12]。输入内容至少应包含产品预期 用途、可选的主要原材料筛选和评价的方法学、预期达到的产品性能指标要求、配套的仪器设备以及原材料、半成品、成品的性能指标要求等，以可及的信息和指标为产品设计提供基础。
研发部根据新产品设计开发建议书，开展以下工作：①制定设计开发任务书。内容包括根据预期用途和使用说明规定产品的预期用途、适用人群、性能指标、主要原材料和结果分析的要求，相关法律法规的要求，适用机型和患者的要求，过去类似产品的有关信息，安全、包装、运输、贮存、环境等方面的要求，风险管理计划，供方的选择（如有必要供方应共同参与风险的评估）。同时， 还应制定产品技术要求性能指标，以及与产品性能相关的原材料质量标准。设计开发任务书经研发部门审核后，报总经理批准。②研发部根据批准的设计开发任务书，制定设计开发计划书。内容包括设计开发的各个阶段（策划阶段、输入阶段、输出阶段、评审阶段、小试阶段、中试阶段、定型阶段等），适合各阶段的设计评审、验证、确认活动， 每个阶段的任务、责任人、进度要求，需要增加和调整的资源。设计开发计划书经研发部门审核后， 报总经理批准。③设计输入完成后，研发部组织相关部门及人员围绕产品预期用途和产品技术要求， 对设计输入进行评审。评审内容包括设计开发任务书所规定内容的完整性、合理性，产品预期用途、性能指标、技术要求实施的可操作性等，满足临床要求的程度以及国家法律法规的要求和设计开发计划书包括的内容、资源的调整等。研发部根据评审情况编写设计输入评审报告，包括需要采取的措施，经研发部负责人审核后，报总经理批准，研发部对需要采取的措施进行跟踪。
设计和开发输入应当包括预期用途规定的功能、性能和安全要求、法规要求、风险管理控制措施和其他要求。体系核查过程中重点关注对产品的安全性和有效性有影响的设计和开发输入的内容， 以及关注输入是否经过评审并得到批准。设计开发人员应充分掌握理解这些要求，真正落实到设计开发过程并在文件设计及记录中形成支持性证据，而不是对各部门的文件进行简单罗列，然后汇总形成一份设计输入清单而已。设计输入涉及面广，考量因素多，需要多部门参与，统筹安排，共同完成。2.3 设计开发输出及转换设计开发输出是设计开发输入过程的结果， 在符合法规、标准要求的基础上，根据产品定位和发展完成技术要求制定。研发部依据设计任务书和设计评审报告的要求进行初步技术设计，完成产品的原材料研究、生产工艺及反应体系研究的设计文件，包括原材料名称、检验规程、供应商、说明书、工艺配方、产品技术要求等。对产品的安全和正常使用所必需的作业指导书及相应的设施环境、仪器设备和人员要求。按照相关规定输出产品风险管理报告，其编写以YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》[13]中相关要求为依据。研发部根据产品生产工艺和反应体系作业指导书生产试样，并对试样的外观设计、物理特性、技术性能指标进行记录。为满足临床应用，应使用适宜的临床样本进行验证。研发部根据试样测试结果对产品原材料、生产工艺及反应体系及设计文件进行修改，并编制设计验证报告，内容包括每一项技术参数或性能指标，以及试样试制、性能验证中的问题与下一步采取的改进措施[14]。在试样生产过程 中适时开展生产转换活动，应尽可能使试样和生产终产品所用工艺相同。
设计开发输出应当满足输入要求，包括采购、生产和服务所需的相关信息、产品技术性能要求等。设计开发输出应当得到批准，保持相关记录[15]。体系核查过程中重点关注设计和开发输出的相关文档，以及评审记录，尤其是设计开发输入和输出文档，以核实文档是否能证明设计和开发输出满足设计和开发输入的要求，输出是否经过评审并得到批准。以原材料研究和试样成品输出材料为例，核查内容包括：①关键原材料的名称，提供原材料供方资质及所提供的原材料质量标准验证报告，原材料验收质量标准及检验规程；②试样成品安全性和正常使用所必须的产品说明书，包装和标签要求，产品技术要求及产品检验规程或指导书。另外，设计和开发的输出成为最终产品规范性文件前，应该开展设计和开发到生产的转换活动，以使得最终成品得到验证， 确保设计和开发输出适用于生产。
2.4 设计开发验证和确认
设计开发验证是指对设计开发的产品，通过试验、测试、实验等方式取得各种客观证据，证明产品对规定要求已满足的认定。设计开发确认是指通过提供客观证据对产品特定的预期用途或使用要求已得到满足的认定。对于体外诊断试剂产品，以产品技术要求中所规定的技术标准和检验方法进行试验、测试，验证产品性能各环节满足要求，以实际临床样本进行确认产品性能满足预期用途。产品技术要求的制定除了评价产品技术性能外，还应考虑临床应用情况。围绕经验证和确认的技术要求确定设计开发转化、生产工艺流程和质量控制各个环节的检验项目，以检验操作规范的形式予以细化和固化，指导产品的生产、过程检验和放行工作[16]。 产品技术要求是连贯在产品研发、转化、生产、临床应用全生命周期中发挥作用的技术文件。以定量产品的线性范围为例：在设计开发输入拟定产品线性范围时，如果仅从技术实现角度设定线性范围的上限和下限，设计输出（例如注册检验）可以用对应的检验方法（例如用阴性基质和标准物质配制高浓度样本）予以验证，来满足线性范围上限和下限的要求，但是在后续的设计确认（例如临床试验） 时，临床实际中并无符合要求的高值临床样本，甚至出现临床高值样本的浓度与设计线性范围上限相差甚远的情况，从而导致无法对线性范围上限附近区间进行确认。这也提示设计输入除考虑产品性能指标本身外，应重点关注临床适用性[17]。
设计开发确认的鉴定方式分为内部鉴定和外部鉴定两种方式。内部鉴定由研发部组织相关部门及人员召开产品鉴定会，鉴定内容包括：①审查产品是否达到设计任务书要求；②产品设计文件、工艺文件是否齐全、规范，能够正确指导生产；③产品的原材料、成品组成、性能指标满足产品技术要求；④产品技术要求性能指标符合现行有效国家标准、行业标准、产品注册技术审查指导原则（以下简称指导原则）；⑤产品技术要求中的检验方法具有可重复性和可操作性。外部鉴定由研发部将已定型的产品送到国家认可的医疗器械检验机构进行验证，或送到有资质的医院进行临床试验。临床确认必须在成功验证后才能进行，未经过验证的新产品其安全性没有保证，不允许进入临床。这些鉴定方式的相关记录是体系核查过程中的重要关注点，例如产品自检报告、检验机构的注册检验报告、临床试验资料或临床前预评价资料等。
2.5 设计开发更改
因原材料变更、反应体系调整、设备生产能力所限，导致的产品性能变化和客户反馈的有关设计缺陷，涉及产品原材料、反应体系、生产工艺文件和产品性能验证的相关人员，可对设计中存在的缺陷及不足，提出设计更改意见，由相关部门提出更改申请后交研发部。研发部将是否接受更改的信息反馈给申请部门，需要进行设计更改的，研发部填写更改通知单，经评审后报总经理批准，分发给有关部门。如涉及到原材料、反应体系、产品技术要求发生重大更改时，须在新产品投产前重新进行相关性能检验和确认。
设计开发的更改应进行识别并保持记录，必要时，应当对设计开发更改进行评审、验证和确认，并在实施前得到批准。在设计开发的验证和确认转换过程中，产品设计开发也会不断改进，出现设计和开发的更改是很常见的。一般情况下，一些较大的设计开发更改仍能按照程序文件对更改处进行评审、验证和确认，并得到批准;但-些小范围的更改，可能会出现研发人员对质量管理体系的不够重视，而忽略了相关过程。所以，体系核查过程中的重要关注点就是产品设计开发变更实施及审评的相关记录，以确保变更的可追溯性]。
2.6风险管理
医疗器械是涉及生命安全和身体健康的特殊商品，全球各个国家和地区对于医疗器械产品都制定了相关法规进行严格的注册和管理，要求医疗器械制造商建立质量管理体系确保医疗器械的安全、有效是医疗器械法规的重要内容，例如美国FDA.医疗器械体系法规( Quality System Regulation,QSR820)、加拿大的医疗器械法规( Canadian Medical Devices Regulations, CMDR)、日本的( Japanese Good Marufacturing Pactice, JGMP )以及我国的《医疗器械生产质量管理规范》等。除了对质量体系的要求外，法规也对医疗器械全生命周期的风险管理提出要求。同时，为了配合医疗器械风险管理的实施，国际标准化组织制定并颁布了IS014971标准进行协调和规范，由最早的IS014971-1: 1998发展为IS014971:2000，并于2003年增加了修订版，然后在2007年又颁布了IS01497 1:2007.该标准被越来越多的医疗器械企业所运用，成为大多数医疗器械风险管理活动的准则。在中国，该国际标准被等同采用为YY/T0316《风险管理对医疗器械的应用》间,从2000年引入至今已发布过4个版本，最新的2016版也已于2017年1月1日开始实施。上述法律法规和标准规范都对体外诊断试剂的风险评估提出了明确要求。体外诊断试剂作为- -类较为特殊的医疗器械产品，在人体疾病预防、诊断筛查、治疗监测等方面都发挥越来越重要的作用，其质量直接影响到对人体健康评价结果的准确性和可靠性"。在体外诊断试剂产品的全生命周期，包括产品概念的产生、设计开发、生产制备、市场营销、使用监测，到最后产品淘汰继而被新一代的产品所取代，其设计开发阶段被认为是风险控制的源头，为了对产品风险做到及早控制，只有将风险管理和质量管理相结合，将风险管理活动合理、有效地运用到设计开发过程中才是最好的实现方法。将风险评定和风险控制的输出作为设计需求加人到设计输人中，详细定义到产品实现的各个环节，包括临床需求、原料研制、法规标准识别采纳等，到检测系统研制逐步完成，按照产品技术要求逐一验证和确认其性能，及风险防控措施可行性和有效性[20]。笔者在体系核查中注意到，体外诊断试剂生产企业基本具备良好的、完善的质量管理体系，有风险管理流程，也会有一些风险管理的文件，但是这些文件之间没有必然的联系。因此，风险管理只是形式上符合要求，并没有起到其应有的作用。
3 讨论
设计开发活动涉及的诸多环节，每个环节侧重点和考虑因素因不同产品管理类别、方法学差异等有所不同。对于新开发产品，应按照设计和开发全过程开展设计开发活动，而对于成熟产品的优化，验证和确认、设计变更过程则显得更为重要。体外诊断试剂存在较为普遍的情况就是产品转移，即成熟的、已上市的产品从一方转移给另一方，无任何配方及工艺变化，这种情况应更加关注设计转化和验证过程。
总而言之，产品技术要求作为产品上市必须遵守的法定技术文件，应予以高度重视。紧紧围绕产品技术要求开展设计开发策划和输入，能够全面、完整、清晰地识别产品需要输入的各项要求，包括产品预期用途规定的功能、性能和安全要求，法规要求，风险管理控制措施和其他要求。输出应满足输入要求，将产品功能性、安全性指标以及质量控制相关的性能指标在产品技术要求中予以明确[21]。尤其要考虑到生产工艺、检验工艺、安装工艺等生产过程所需工艺参数，应根据产品技术要求，制定生产过程中的质量控制措施（例如入场检验、过程检验、出厂检验等）、作业指导书、原材料要求等。
4 结语
体外诊断试剂设计开发过程是“产、学、研、检”合作产业化的第一步，强化设计开发过程的规范性，是新技术新方法转化应用的关键。本文基于三类高风险体外诊断试剂注册质量管理体系现场检查（研制现场核查），梳理分析设计开发各环节主要目的及核查重点，更加突出了技术要求对于体外诊断试剂新产品设计开发的作用，一方面为企业研发新产品提供参考，另一方面为医疗器械监管提供抓手。提升设计开发水平，必将有力促进具有自主知识产权高端检测技术成果转化与产业化。
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